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不啻于对抗病毒:mRNA本领推开医疗立异的但愿之门

发布日期:2022-08-29 12:24    点击次数:166

不啻于对抗病毒:mRNA本领推开医疗立异的但愿之门

在人类对抗新冠疫情的流程中,mRNA疫苗的问世快得令人瞠目。我国也在鼎力研发我方的首款mRNA新冠疫苗,沃森生物近日声称已收尾临床试验阶段,正在进行数据统计分析。

但mRNA本领的用武之地远不啻于制作传染病疫苗。它经管了卵白质药物的制造难题,不仅让咱们有可能养息癌症、养息自体免疫性疾病,还能大大裁汰治疗的价钱,让更多人职守得起mRNA疗法。

本年七月中旬,我国首个核酸产业园在上海破土动工。异日,基于mRNA本领建立的各式疫苗及药物将会是生物医药产业的发展标的。

编译 | 汪汪

来自病毒的启示

对人类而言,病毒在好多层面上一直上演着党羽的变装,但从党羽身上学习乃是人类十分擅长的事情,对病毒这个党羽亦然如斯。

当病毒侵入人体时,它不错挟持人类的细胞为它责任,分娩它需要的遗传物资及外套,继而产生更多的病毒。这一招很残忍,也很顺利,作为细胞的入侵者,它们不错利用人体细胞来快速累积本身实力,然后对免疫系统发起挫折。

搞明晰这一丝之后,科学家们出手思考,如果病毒不错将咱们的细胞变成它的卵白质加工场,那为什么人类不不错使用雷同的战略来制造卵白质呢?

事实解释,咱们也不错。这个富余远见的设计被建议后,科学家们经过数十载的讨论,最终在新冠疫情莅临时凯旋将设计化为现实——Pfizer/BioNtech疫苗(辉瑞疫苗)以偏激他的新式新冠疫苗恰是效法了病毒的这一特色:它们使用mRNA(message RNA,信使RNA)去教唆咱们的细胞产生可被免疫系统识别的卵白质片断,从而使免疫系统学会识别入侵者并产生免疫力。

这项本领的快速发展收货于新冠疫情大流行:疫情马上扩散,激勉对疫苗的要紧需求,促使新式疫苗研发一再加快。人们见证了mRNA疫苗研发速率快、资本低的潜在上风。加拿大不列颠哥伦比亚大学(University of British Columbia)的生物学训导Pieter Cullis是这么描述的:“新冠疫苗的马上发展为咱们揭示了人类研发新药的速率不错达到什么进程,mRNA疫苗从降生到干涉使用以至只消费了三个月的时刻。”[1]

新冠疫苗只是是一个出手,如果咱们能禁受这种模样去招募咱们的肉体——就像征兵——主动对疾病发起反击,那么,小到细菌感染,大到本身免疫疾病,以至是难以攻克的遗传疾病和癌症,都逃不外这款兵器的反击。Cullis描述“这是一场药物体式的立异,它的发展速率和检测速率都相等快”。自然咱们才刚刚站在起原上,雷同于mRNA疫苗这么的冲破才刚刚出现,但绝不夸张地说,mRNA本领必定会蜕变人类与疾病抗战的场所。

近代以来,医学一直在逾越,但能称之为“冲破”的进展则少之又少,mRNA疫苗不错算其中之一。为何科学家对mRNA本领及相干疗法展示出的后劲如斯抖擞?这需要从疫苗的历史讲起。

从活病毒到证明书

早期的疫苗一般由“活”病毒构成,这些病毒频繁带有令它们毒性松开的突变,使它们的危机性低于野生病毒,同期又不祥让人体产生免疫响应。活疫苗相等灵验,曾一度让人类免于大限制的灾害,举例咱们熟知的早期天花疫苗和狂犬疫苗。

但活疫苗也有污点:当先,制造十分穷困,因为病毒只可由活细胞产生;其次,减毒版的完整病毒也依然具有恫吓性,可能会伤害那些免疫力较弱的人;最要道的是,用于制造活疫苗的病毒有变异的可能,这使得它们危机性倍增,就像脊髓灰质炎的减毒活疫苗口服后,病毒在接种者体内可能会发生回话突变,收复神经毒性,在排出后反而会导致病毒扩散,变成严重后果(详见《缓助千万人,却不受同业待见:唯独股东新本领,才算好的科学?| 丧钟何时鸣响(4)》)。

因此,跟着科学的逾越,好多当代疫苗消灭了早期使用的“活病毒”,出手禁受灭活病毒来分娩疫苗。当今,不少亚单元疫苗以至不需要使用完整的病毒(不管存亡),只需禁受不错被免疫系统识别的病毒片断,比如卵白质或者多糖等,就能起到免疫的作用。但分娩这么的疫苗依然十分穷困,因为任何基于卵白质的药物都受限于一丝:它们必须在活细胞中分娩。传统的疫苗建立被这一丝缚住了算作,从为驱动测试准备剂量到后期大限制分娩,每个阶段都需要经管产能问题。如果候选疫苗后果欠安,也很难退换它的分娩路线。

不外,就在几十年前,生物学家们模仿病毒的衍生模式,悟到了一条潜在的捷径:与其向体内打针病毒或病毒的部分卵白,不如向咱们的肉体提供制造病毒卵白的基因配方,让肉体我方制造这些抗原。咱们的肉体是自然的卵白质加工工场,但频繁只会按照特定的模板分娩人体所需的卵白质,这些卵白质配方一般长期存储在咱们的细胞核DNA中。当细胞需要制造卵白质时,会以mRNA的体式制造RNA副本。这些mRNA将教唆传递给细胞的卵白质制造工场——核糖体,这个流程将会延续几小时或几天,直到mRNA领悟,卵白质分娩住手。

mRNA本领的发展

1990年,生物学家利用小鼠实考据明,将编码卵白质的DNA或mRNA添加到活细胞中,不错让小鼠普遍分娩这种卵白质。这个发现令人本心,因为比起分娩卵白质,在实验室中分娩 DNA 和 RNA要容易得多[2]。这个实验为咱们解释了“捷径”的可行性:如果咱们能准确领悟激勉免疫响应的卵白质所对应的mRNA序列,那咱们就不祥以相等快的速率制造出原型疫苗。而且在制造这种疫苗的流程中不需要依赖任何生物流程,因此分娩速率比之传统疫苗将大大提高。

但表面和引申之间恒久都存在着距离。摸清了旨趣,又如何将这种“捷径”落到实处?科学家们遭受的第一个结巴等于人体对外源RNA的紧密程序。由于好多病毒和寄生虫都会使用RNA来挟持细胞、以分娩它们衍生所需的养分物资,是以人体不可能毫无莽撞程序——在咱们的血液、汗水和眼泪中存在着一种叫做“RNA 酶”的物资,这种酶不错马上领悟细胞外发现的任何 RNA。即使外源RNA冲破了这道防地,凯旋侵入细胞,它们照旧会触发一系列来自细胞的紧密响应。不列颠哥伦比亚大学的生物工程大家Anna Blakney 这么描述:“在束缚的进化中,人类的肉体一经学会使用各式技能来检测和紧密 RNA 病毒。”[1]

也许有人会问,疫苗不恰是需要激勉人体的免疫响应吗?如实,疫苗需要拉响免疫系统的警钟,令其对病毒采选程序。但如果人体对引入的 RNA的响应如斯浓烈,以至于它们还异日得及抒发所需的卵白质就被结巴了,那咱们想要得到的抗击病毒的免疫响应也就无从提及了。因此,之前大多数生物学家都对 mRNA 疫苗本领持颓靡格调,更多讨论人员将眼神联接在基于DNA的疫苗研发上。但到当前为止,DNA 疫苗的各项试验都令人失望,并莫得疫苗不错激勉浓烈的免疫响应。

mRNA本领后期的高唱大进收货于两个要道冲破,第一个出当今2005年,宾夕法尼亚大学的Katalin Karikó和Drew Weissman凯旋对mRNA进行化学修饰,使其不错躲藏细胞内的免疫检测。由于被细胞紧密机制结巴的mRNA数量大大减少,卵白质产量增多了近1000倍[3]。(详见《中年休闲、患癌,她用四十年逆袭缓助全人类,还培养了一个奥运冠军》)

第二个是包装本领的冲破。讨论人员凯旋地将mRNA包装在脂质纳米颗粒中,以保护它们免受血液中的RNA酶的领悟,并将它们寄递入细胞内[4]。这种方法必须克服一个纷乱的挑战:RNA带负电荷,因此只会与带正电荷的脂质联接,但带正电荷的脂质是有毒的,它们倾向于将细胞扯破。科学家们私密地经管了这个难题:他们建立了一种驱动带正电荷的脂质,不错凯旋封装 RNA,等这种脂质进入体内后,会失去正电荷,从而失去毒性。经过多年的逐渐完善,直到 2010 年代,一款名为 patisiran 的药物使用这种要道本领,在人体试验中解释了这项本领是对人体是安全的,为 mRNA 疫苗的快速研发和使用铺平了路线[5]。

在这两个要道冲破出现后,mRNA本领的远景出手变得表示而喜人。2013年3月, H7N9禽流感在中国暴发,约有100人感染。病毒的基因序列发布到网上后,诺华制药的一个团队在短短八天内就从新研制出了一种mRNA候选疫苗。几周内,候选疫苗就在小鼠身上被解释不错产生细致的后果[6]。比较于传统疫苗一年或更长的研发时刻,mRNA疫苗的研发速率创造了惊人的历史记载。但因为H7N9疫情很快收尾,这项责任莫得陆续下去。尔后,由于新本领的远景和利润存在很大的未知性,大型制药公司都消灭了陆续跟进,将契机留给了 BioNTech 和 Moderna 等较小的公司。

在2020年大家新冠病毒大流行之前,许多mRNA 疗法就一经在试验中了。这些袖珍试验主如若通过指导免疫系统靶向肿瘤中的突变卵白来治疗癌症,但还莫得一种疗法被批准用于人类。新冠疫情大家暴发后,mRNA本领恰逢其会,商场的要紧需求大大股东了它的研发速率。它也莫得亏负人们的期待——2020年8 月,辉瑞和BioNTech 长入研制的疫苗BNT162b2成为第一个赢得FDA全面批准的mRNA 疫苗。

mRNA本领的可行性在疫情中得到充分证爽快,赢得了宽阔投资者的疼爱。Cullis说:“这像是一场淘金热……mRNA本领明白有渊博的应用远景,你不错抒发任何你想要的卵白质。”

廉价才是王道

近些年来,跟着本领的发展,制药形态发生了蜕变,一些基于卵白质的大分子药物纷纷获批上市,它们比传统的小分子药物靶向性更强,治疗后果也更好。在这些大分子药物中,大部分是经过精确设计以对抗特定疾病的抗体。抗体恰是一类荒谬的卵白质大分子,是人体免疫系统针对引起疾病的入侵者(举例抗原)而产生的一类具有保护作用的卵白质。经过科学家们设计加工的抗体可用于多种概念:除了通常提到的治疗癌症之外,它们还不错匡助治疗本身免疫性疾病,一系传记染性疾病,以至是难缠的偏头痛。

这些经过经心设计的药物一般都具有很好的疗效,但也有着不言而谕的污点:它们的分娩穷困且耗时,因此资本高得令人难以置信。关于一些需要持久依期打针抗体的患者来说,这将是一笔难以承受的巨款。举例,一种致命肾脏疾病aHUS (Atypical hemolytic uremic syndrome)不错用一种名为 eculizumab 的抗体药物进行治疗,但那是宇宙上最高尚的药物之一,患者每年需消费约300,000英镑(约合243万元人民币)文[7]。

为什么会如斯高尚?如果咱们了解在工场中制造卵白质有多穷困,也许就能相识了。咱们知晓,卵白质的功能不光取决于氨基酸的精确陈列,也取决于它们折叠形成的三维结构,而这种折叠的每一步都只可发生在活细胞中。这意味着,不仅是在制造流程需要精确产生这种三维结构,在后续的纯化、储存、运载流程中都需要去保护这种结构不受结巴,何况总共这些身手都必须针对每种不同的卵白质进行定制。

相较之下,制造mRNA就通俗好多,因为它们编码的最要紧的信息——碱基序列——不错使用化学工艺制造,无需活细胞,而且不同的mRNA不错使用交流的分娩流程进行制造。如果咱们不错使用mRNA 本领将药物制造身手革新到咱们的肉体中,即,综合新闻让咱们的肉体来凭据mRNA的教唆主动分娩所需的卵白质(就像mRNA疫苗做的那样),那产生交流疗效所需的资本将会大大压缩。相较于卵白质类药物,这是一个纷乱的上风,新疗法也会更快、更容易出现。在遐想的情况下,咱们不错用mRNA药物治疗任何疾病。

不外,在执行操作上,mRNA药物和mRNA疫苗照旧有区别的:前者让肉体径直分娩普遍的抗体,后者是通过注入病毒的mRNA来指导人体产生抗体。疫苗阐扬作用只需要极极少的病毒卵白,而且因为外来卵白会激勉炎症,是以病毒卵白的分娩必须终结在肉体的一小部分,比如像疫苗打针一般会礼聘上臂肌肉。而如果想要人体分娩普遍抗体的话,需要将普遍的mRNA注入血液中。它们险些一起被肝细胞接管,从而产生特定的卵白质(抗体),并将其开释到血液中。从实质上讲,这个流程将肝脏变成了一个生物响应器,用于分娩各式卵白质药物[8]。

这一设计直到 2017 年才得到考据。宾夕法尼亚大学的微生物学训导Norbert Pardi 在小鼠身上解释,这种设计是可能成确切[9]。这也意味着此类 mRNA 疗法仍处于早期阶段。在宽阔积极研发mRNA疗法的公司中,Moderna 走得相等靠前,2019 年,该公司初次阐发了不错在人体内径直编码抗体的mRNA阳性实验终结,该疗法针对基孔肯雅病毒(chikungunya virus)抗体径直进行编码[10]。

不错猜度的是,mRNA本领不单是不错用于分娩抗体,还不错分娩各式其他卵白质。2021年8月,Moderna 出手对一款新式mRNA进行实验,该 mRNA 不错同期编码两种信号卵白,一种用于治疗本身免疫性疾病,另一种则通过替换有颓势的酶来治疗遗传性疾病。如果这类试验凯旋,基于mRNA本领的治疗方法可能会出现爆炸式增长。这将为患者带来极大的福音——不仅药价会变得便宜(比较于卵白质类药物),所需剂量也会少于径直打针卵白质给药的剂量。另外,单剂量的 mRNA 不错延续分娩卵白质数天,咱们还不错人工修饰 mRNA,使其阐扬后果的时刻更长。

与径直打针抗体比较,用 mRNA分娩抗体会有隐微的延长。一些科学家也曾对mRNA疗法可能存在的滞后抱有疑虑,但讨论发现,这些微细的滞后可能卑不足道,即使面临中毒等需要病笃治疗的情况亦然如斯。举例,最近在实验鼠身上进行的一项讨论就发现,面临致命剂量的肉毒杆菌毒素时,打针mRNA与径直打针抗体一样灵验[11]。

异日可期

跟着问题一个个经管,mRNA疗法也一步步走进现实,当前亟待经管的是靶向性问题——如果咱们不祥设法将药物寄递到特定的器官或组织,比如大脑或者骨髓,那么mRNA 本领的用途将会更广。

自然当下来看,现存的药物寄递水平一经能用、够用了,比如Moderna 的 AZD8601 一经在开展人体试验,它不错在无法愈合的伤口处或因腹黑病发作而受损的组织中刺激血管滋长。关联词,许多遗传疾病是由某些组织中劳作功能性卵白质引起的,除非径直打针到该组织,不然很难将mRNA寄递到肝脏除外的其他部位。

对此,科学家们建议了几种经管决议,其中一种战略是将 mRNA 放入已知以特定细胞类型为蓄意的病毒空壳内,以病毒为载体,将mRNA传递到特定的组织中。关联词,免疫系统具有缅想性,会挫折也曾出现过的病毒,是以这种方法用过一次,就没法再用了。2021年8月,有团队阐发,他们凯旋地基于一种人类卵白质制造出了不错作为载体的外壳,从而有望经管这个问题[12]。不外Blakney合计,“这不失为一种可行的战略,但还有好多需要完善和锻炼的方位。

用mRNA本领对抗癌症则是通过一种叫做“癌症疫苗”(cancer vaccine)的法疗来终了的。癌症疫苗的总体思绪是让一个人的免疫系统不错精确鉴识肿瘤细胞和平方细胞,通过将肿瘤抗原以多种体式(如核酸、卵白多肽等)导入患者体内,来刺激患者体内本身免疫系统的响应从而对肿瘤细胞进行断根。由于不同癌症患者的肿瘤细胞突变不同,是以癌症疫苗一般是个性化定制的,需要对个体的肿瘤细胞进行基因测序以识别靶标,这种靶标频繁是肿瘤细胞中出现的突变卵白。使用mRNA本领来定制癌症疫苗的一大上风在于: 一朝细目了这些靶标,就不错快速且相对便宜地分娩癌症疫苗,疫苗价钱还可能会下落。

不外,癌症疫苗的难点不在于本领,而在于弄明晰肿瘤细胞的脾气。北卡罗来纳州杜克大学(Duke University in North Carolina)的 Smita Nair就合计:寻找肿瘤特异性靶点相等具有挑战性,让肉体主动挫折肿瘤细胞也不是一件容易的事情,因为肿瘤细胞相等残忍,它们名义的卵白质与平方细胞的卵白质很相似,很难被免疫系统检测到。针对癌症的疫苗研发比传染病要穷困得多,这项责任值得期待,但十分具有挑战性。

据统计,当前大家共有六款针对癌症的 mRNA 疗法正在进行 II 期临床试验,其中四款是个性化疫苗。2021年,共有71项mRNA 疫苗试验获批开展,而 2018 年唯独两项。自然绝大多数实验仍然是针对传染病的,但人们对mRNA疗法照旧抱有相等高的期待。

毫无疑问,mRNA 疫苗和相干疗法具有渊博的远景,但咱们仍需要保持严慎的格调。基孔肯雅病毒(chikungunya virus)抗体的实验仍然是迄今为止独逐一项在人体进行治疗性卵白质产生的实验,其完整的终结尚未公布,因此咱们还弗成敬佩这种方法是既安全又灵验的,咱们仍需要对其可能产生的毒性高度温雅,并在后期进行毒性测试相干的实验。

当前其他相干的动物试验,超过吵嘴人类灵长类动物实验的终结都是积极的,而且阐扬出了mRNA疗法惊人的后劲。自然前路充满挑战,但如果咱们不祥克服剩下的一个个难关,比如前文说到的靶向性和储存问题(现存的 mRNA 疫苗必须保持冷冻气象),咱们就不错哄骗这种从病毒身上学到的战略来治疗险些总共疾病。

从某种意旨上说,mRNA疫苗和疗法执行上并莫得太多立异性的东西,因为最终阐扬作用的都是卵白质,只不传说统疗法是径直将这些卵白质寄递到人体内,而mRNA 疫苗则是利用人体这个自然的卵白质制造工场,运输教唆以达成交流的终结。但如果就研发和分娩以及测试的资本和速率来说,mRNA 本领具有绝对的变革性和齐备的上风。在此次新冠疫情中,mRNA疫苗初次推出后不到一年,就一经挽救了数十万人的人命。因此咱们不错绝不夸张地将mRNA疫苗和之后将随之而来的各式疗法称之为医学立异。它的异日以及人类的异日依然充满但愿。

参考文件

[1] Le Page M. The future of medicine unlocked. New Sci. 2021; 251(3356):38–42. 10.1016/S0262-4079(21)01851-0 PMID:34690400

[2] Schlake T, Thess A, Fotin-Mleczek M, Kallen KJ. Developing mRNA-vaccine technologies. RNA Biol. 2012 Nov;9(11):1319-30. doi: 10.4161/rna.22269. Epub 2012 Oct 12. PMID: 23064118; PMCID: PMC3597572.

[3] Karikó K, Buckstein M, Ni H, Weissman D. Suppression of RNA recognition by Toll-like receptors: the impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA. Immunity. 2005 Aug;23(2):165-75. doi: 10.1016/j.immuni.2005.06.008. PMID: 16111635.

[4] Tenchov R, Bird R, Curtze AE, Zhou Q. Lipid Nanoparticles-From Liposomes to mRNA Vaccine Delivery, a Landscape of Research Diversity and Advancement. ACS Nano. 2021 Jun 28. doi: 10.1021/acsnano.1c04996. Epub ahead of print. PMID: 34181394.

[5] Yang J. Patisiran for the treatment of hereditary transthyretin-mediated amyloidosis. Expert Rev Clin Pharmacol. 2019 Feb;12(2):95-99. doi: 10.1080/17512433.2019.1567326. Epub 2019 Jan 18. PMID: 30644768.

[6] Hekele A, Bertholet S, Archer J, Gibson DG, Palladino G, Brito LA, Otten GR, Brazzoli M, Buccato S, Bonci A, Casini D, Maione D, Qi ZQ, Gill JE, Caiazza NC, Urano J, Hubby B, Gao GF, Shu Y, De Gregorio E, Mandl CW, Mason PW, Settembre EC, Ulmer JB, Craig Venter J, Dormitzer PR, Rappuoli R, Geall AJ. Rapidly produced SAM(®) vaccine against H7N9 influenza is immunogenic in mice. Emerg Microbes Infect. 2013 Aug;2(8):e52. doi: 10.1038/emi.2013.54. Epub 2013 Aug 14. PMID: 26038486; PMCID: PMC3821287.

[7] Dhillon S. Eculizumab: A Review in Generalized Myasthenia Gravis. Drugs. 2018 Mar;78(3):367-376. doi: 10.1007/s40265-018-0875-9. Erratum in: Drugs. 2018 Mar 9;: PMID: 29435915; PMCID: PMC5845078.

[8] Van Hoecke L, Roose K. How mRNA therapeutics are entering the monoclonal antibody field. J Transl Med. 2019 Feb 22;17(1):54. doi: 10.1186/s12967-019-1804-8. PMID: 30795778; PMCID: PMC6387507.

[9] Pardi, N., Secreto, A., Shan, X. et al. Administration of nucleoside-modified mRNA encoding broadly neutralizing antibody protects humanized mice from HIV-1 challenge. Nat Commun 8, 14630 (2017). https://doi.org/10.1038/ncomms14630

[10] August A, Attarwala HZ, Himansu S, Kalidindi S, Lu S, Pajon R, Han S, Lecerf JM, Tomassini JE, Hard M, Ptaszek LM, Crowe JE, Zaks T. A phase 1 trial of lipid-encapsulated mRNA encoding a monoclonal antibody with neutralizing activity against Chikungunya virus. Nat Med. 2021 Dec;27(12):2224-2233. doi: 10.1038/s41591-021-01573-6. Epub 2021 Dec 9. Erratum in: Nat Med. 2022 May;28(5):1095-1096. PMID: 34887572; PMCID: PMC8674127.

[11] Schlake T, Thran M, Fiedler K, Heidenreich R, Petsch B, Fotin-Mleczek M. mRNA: A Novel Avenue to Antibody Therapy? Mol Ther. 2019 Apr 10;27(4):773-784. doi: 10.1016/j.ymthe.2019.03.002. Epub 2019 Mar 6. PMID: 30885573; PMCID: PMC6453519.

[12] https://www.newscientist.com/article/2287676-delivering-mrna-inside-a-human-protein-could-help-treat-many-diseases/

来源:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0262407921018510

出品:科普中国

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